2016 Nobel Laureate Prof. Yoshinori Ohsumi and autophagy

2016诺奖得主大隅良典和“吃掉自己”的细胞。
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大隅良典教授

综合报道,10月3日瑞典斯德哥尔摩当地时间中午11时30分,诺贝尔生理学或医学奖评委会宣布2016年度生理学或医学奖获得者为日本分子细胞生物学家大隅良典(Yoshinori Ohsumi)教授,表彰其发现细胞自噬机制的功绩。

诺贝尔委员会表示,大隅良典的发现有助了解细胞如何自行循环回收,研究人类身体如何适应饥饿和对感染作出反应。有关发现对研究脑退化症、癌症和帕金森症有很大帮助。

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大隅良典教授,1945年生于日本福冈县,出身于学术世家,其父也是大学教授,自小对科学有浓厚兴趣,1974年在东京大学完成博士学位。之后到美国跟随1972年诺奖得主、美国生物学家杰拉尔德.埃德尔曼(Gerald Maurice Edelman)从事研究工作,并逐渐确立了研究发育生物学的研究之路,在纽约洛克菲勒大学度过三年之后,他回到东京大学任教,并于1988年建立了自己的研究团队,自2009年至今担任东京工业大学特聘教授。大隅良典在2006年已经获颁授日本最高学术奖日本学士院奖,一直是诺奖热门人选。目前71岁的大隅良典教授是夺得诺贝尔生理学或医学奖这项殊荣的第四个日本人。

细胞自噬是什么?
自噬(autophagy)一词来自希腊单词auto-,意思是“自己的”,以及phagein,意思是“吃”。所以,细胞自噬的意思就是“细胞吃掉自己”。

细胞自噬是指细胞如何自行处理内部物质的过程,包括分解失去作用的蛋白质、胞器或入侵的微生物,再把这些物质合组作其他用途,可以比喻成回收细胞的垃圾,是细胞生长、发育的一个正常过程,但年纪增长会令细胞自噬功能减弱。自噬就是细胞降解回收自己零部件的过程;这个过程能快速提供能量和材料用于应急;还能用来对抗病原体、清除受损结构;自噬机制的受损和帕金森病等老年疾病密切相关。

细胞利用自噬过程分解无用蛋白,实现细胞自身的代谢需要和某些细胞器的更新。细胞自噬除了能够分解细胞内的老化物质及有害物质,维持身体健康外,不少有冬眠习性的哺乳类还会利用这一现象,让细胞内的物质再生以此维持生命。细胞自噬过程是细胞成分降解和回收利用的基础。

自噬的概念最早提出于20世纪60年代,当时研究者们首次观察到,细胞会胞内成分包裹在膜中形成囊状结构,并运输到一个负责回收利用的小隔间(名叫“溶酶体”)里,从而降解这些成分。

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图1:我们的细胞有不同的细胞“小隔间”,承担不同的作用。溶酶体就是这样一种隔间,里面有用于消化细胞内容物的消化酶。人们在细胞内又观察到了一种新型的囊泡,叫做自噬体。自噬体形成的时候,逐渐吞没细胞内容物,例如受损的蛋白质和细胞器;然后它与溶酶体相融,其中的内容被降解成更小的物质成分。这一过程为细胞提供了自我更新所需的营养和材料。

降解:所有活细胞的核心功能之一
20世纪50年代中期,科学家观察到细胞里的一个新的专门“小隔间”(这种隔间的学名是细胞器),包含消化蛋白质,碳水化合物和脂质的酶。这个专门隔间被称作“溶酶体”,相当于降解细胞成分的工作站。溶酶体是由比利时科学家克里斯汀·德·迪夫(Christian de Duve)发现的,由于这一发现,1974年克里斯汀·德·迪夫被授予诺贝尔生理学或医学奖。
60年代的新观察表明,在溶酶体内部有时可以找到大量的细胞内部物质,乃至整个的细胞器。因此,细胞似乎有将大量的物质传输进溶酶体的策略。进一步的生化和显微分析发现,有一种新型的囊泡负责运输细胞货物进入溶酶体进行降解(图1)。发现溶酶体的科学家迪夫,创造了自噬auotophagy这个词来描述这一过程。这种新的囊泡被命名为自噬体。

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在20世纪70年代和80年代,研究人员集中研究阐明用于降解蛋白质的另一个系统,即“蛋白酶体”。在这一研究领域,阿龙·切哈诺沃Aaron Ciechanover,阿夫拉姆·赫什科Avram Hershko和欧文·罗斯Irwin Rose因为“泛素介导的蛋白质降解的发现”被授予2004年诺贝尔化学奖。蛋白酶体降解蛋白质的效率很高,一个个单个降解蛋白质,但这个机制没有解释细胞是怎么解决更大的蛋白质复合物以及破旧的细胞器的。

自噬过程可以提供这个答案吗?如果可以的话,其中的机制又是什么样的呢?

大隅良典的突破性实验

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自从1988年建立了自己的实验室之后,大隅良典虽曾活跃于多个研究领域,但主要精力用于研究蛋白质在液泡中的降解过程。

液泡也是一种细胞器,它在酵母中的地位和人体中溶酶体的地位类似。酵母细胞相对更容易进行研究,因而常被用作人类细胞的模型;寻那些在复杂细胞通路中发挥重要作用的基因时,酵母特别有用。但大隅面临着一个重大挑战:酵母细胞很小,在显微镜下不容易看清它的内部结构,因此他起初都无法确定自噬现象是否也会发生在酵母细胞中。大隅推论,如果他能在自噬行为发生的时候阻断液泡中蛋白质分解的过程,那么自噬体将在液泡中累积,从而在显微镜下可见。因此,他培育出因突变而缺乏液泡降解酶的酵母细胞,并通过使细胞饥饿激发自噬。

实验结果非常惊人!几个小时内,液泡中就充满了细小的、未被降解的囊泡见下图,这些囊泡就是自噬体。大隅的实验证明酵母细胞中也存在自噬现象,然而更重要的是,他发现了一种方法,能够识别和鉴定涉及这些过程的关键基因。这是一项重大的突破,大隅在1992年发表了他的研究成果。

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图2:在酵母细胞中(左图),有一个大型结构叫做液泡,对应哺乳动物细胞中的溶酶体。大隅培养出缺乏液泡降解酶的酵母,当这些酵母细胞饥饿的时候,自噬体就会在液泡中迅速累积(中图)。他的实验证明了自噬现象也存在于酵母细胞中。接下来,大隅研究了上千种酵母细胞的突变型(右图),识别出15种和自噬有关的关键基因。

发现自噬基因

大隅良典接着利用了他改造过的酵母菌株——在这些酵母挨饿时,它们的自噬体会积累起来。如果对自噬过程重要的基因被失活,那么自噬体积累就理应不会发生。大隅良典将酵母细胞暴露在一种能随机在多个基因里引起突变的药物中,然后诱导自噬过程。

他的策略奏效了!在他发现酵母自噬一年内,大隅良典就鉴定出了第一批对自噬至关重要的基因。在接下来的众多巧妙研究中,他对这些基因所编码的蛋白质的功能进行了研究。

结果显示,自噬过程是由大量蛋白质和蛋白质复合物所控制的。每种蛋白质负责调控自噬体启动与形成的不同阶段(下图)。

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自噬——我们细胞中至关重要的机制

在识别出酵母自噬的机制之后,依然还有一个关键问题。其他的生物里有没有对应的机制来控制自噬过程呢?很快人们发现,其它生物细胞里也有几乎一样的机制在运行。现在人们有了探索内细胞自噬所必需的研究工具。在大隅良典发现细胞自噬的关键机制之后,研究局面豁然开朗,相关论文发表量骤然上升。

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由于大隅良典和紧随他步伐的研究者的工作,我们现在知道细胞自噬控制着许多重要的生理功能,涉及到细胞部件的降解和回收利用。细胞自噬能快速提供燃料供应能量,或者提供材料来更新细胞部件,因此在细胞面对饥饿和其它种类的应激时,它发挥着不可或缺的作用。在遭受感染之后,细胞自噬能消灭入侵的细胞内细菌活病毒。自噬对胚胎发育和细胞分化也有贡献。细胞还能利用自噬来消灭受损的蛋白质和细胞器,这个质检过程对于抵抗衰老带来的负面影响有举足轻重的意义。

遭到扰乱的自噬过程与帕金森氏病、2型糖尿病和老年人体内其他疾病都有所关联。自噬基因的突变可以导致遗传病,自噬机制受到的扰乱还与癌症有关。目前人们正在进行紧张的研究以开发药物,能够在各种疾病中影响自噬机制。

人们知道自噬机制的存在已经50年,但是它在生理学和医学中的核心重要性只有在大隅良典20世纪90年代开拓性的研究发现之后才被人们广泛意识到。大隅良典的发现是人类理解细胞如何循环利用自身物质的典范。他的发现为理解诸多生化过程——例如适应饥饿以及对感染的免疫应答——中细胞自噬的重要性打开了一扇窗。细胞自噬基因突变会导致疾病,在严重的疾病包括癌症以及神经系统疾病中都包含了细胞自噬过程。因为这些重要发现,他获得了2016年诺贝尔生理学或医学奖。

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大隅良典门下弟子们早已为他订制画好了庆祝用的专业插画……网友们称他为:搞生命科学的宫崎骏爷爷。

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文章来源: 综合自各大新闻媒体,新闻内容并不代表本网立场!2016/10/04/ 16:01。